Разработка лигандов Хамари для практического асимметрического синтеза аминокислот на заказ

Разработка лигандов Хамари для практического асимметрического синтеза аминокислот на заказ

Аннотация

Энантиомерно чистые изготовленные на заказ аминокислоты чрезвычайно востребованы практически во всех отраслях промышленности, связанных со здоровьем. В частности, быстро растущее число фармацевтических препаратов на основе аминокислот требует разработки передовых синтетических подходов, обладающих практичностью и коммерческой жизнеспособностью. Здесь мы даем краткое изложение развития аксиально-хиральных тридентатных лигандов Хамари и их применения для общего асимметричного синтеза различных структурных типов аминокислот. Методологическое разнообразие включает в себя: динамическое кинетическое разрешение и ( S ) - / ( R) -конверсия незащищенных аминокислот и гомологизация нуклеофильных эквивалентов глицина посредством реакций алкилирования алкилгалогенидов, а также многостадийных превращений, позволяющих получать полифункциональные и циклические производные. Практичность этих методов критически обсуждается.



1. Введение
Аминокислоты (АА) являются одними из немногих фундаментальных «строительных блоков жизни» и играют важную роль в открытии лекарств с самых первых дней современной фармацевтической науки. Специально разработанные, специально разработанные АА являются незаменимыми компонентами современной медицинской химии и становятся все более заметными в новых фармацевтических препаратах и ​​медицинских препаратах. Более того, растущее признание пептидов и пептидомиметиков в качестве предпочтительных лекарств, очевидно, отстаивает растущую роль индивидуальных АА в современной фармацевтической промышленности. 1Синтез АА является хорошо развитой дисциплиной, предлагающей множество различных методологических подходов. Тем не менее, с точки зрения практичности, все еще существует острая необходимость в разработке передовых синтетических методов, подходящих для крупномасштабного производства индивидуальных АА с высокой химической и энантиомерной чистотой. 2 В этом мини-обзоре мы хотели бы познакомить читателей с самыми последними разработками в этой области, касающимися разработки новых хиральных нуклеофильных эквивалентов глицина в качестве универсальных реагентов для общего асимметричного синтеза индивидуальных АА. В частности, мы ориентируемся на хиральные лиганды Хамари и производные глицина, как наиболее перспективные реагенты для крупномасштабных практических решений.


2. Универсальность синтетического применения нуклеофильных глициновых эквивалентов
Использование Шиффа производных глицина 1 ( рисРисунок11 ) для синтеза AAs был представлен группой Stork в 1976 году 3 С тех пор, эти производные были полностью оценены в качестве предпочтительного типа нуклеофильного глицина эквивалента. Такие особенности, как структурная простота, готовность, высокая кислотность C-H и химическая универсальность, очень привлекательны с синтетической точки зрения, особенно с точки зрения практичности.

Ахиральный 1 и хиральный 2 и 3 эквиваленты нуклеофильного глицина.

В частности, модификации хирального основания Шиффа 2 и 3 были зарегистрированы в 1976 году Yamada 4 и в 1983 году группами Belokon 5 , соответственно. Показано, что последний, квадратно-плоский комплекс 3 Ni (II) ( схема 1 ) служит хиральным нуклеофильным глициновым эквивалентом в реакциях с многочисленными электрофильными реагентами. 6

Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д. Имя объекта ao9b02940_0003.jpg
Схема 1
Универсальность кирального нуклеофильного глицинового эквивалента 3 для приготовления индивидуальных АА общих типов 4 - 13
Наиболее типично используемые типы реакций представлены алкилирования галогенидов 4 , 7 диалкилирования 5 , 8 вторичных алкилгалогенидов алкилирования 6 , 9 и бисалкилирования 7 ( 10 ) и альдола 8 , 11 , реакций Манниха 9 , 12 и Михаила 10 ( 13 ). Многостадийные процессы, такие как добавление-циклизация, приводящие к пироглутаминовым кислотам 11 , 14 β-замещенным пролинам 12 , 15и производные 1-амино-2-винилциклопропан-1-карбоновой кислоты 13 ( 16 ) также могут быть удобно выполнены.

Однако, несмотря на эту необычайную синтетическую универсальность глицинового комплекса 3 , потенциал его применения для крупномасштабного синтеза индивидуальных АА довольно ограничен из-за практически неудовлетворительных уровней стереоконтроля (de90% де), частичной рацемизации пролина фрагментарность и проблематичная изоляция целевых АА.


3. Новое поколение комплексов глицина Ni (II) с хиральным основанием Шиффа
За последние пять лет был достигнут значительный прогресс в разработке структурно новых хиральных тридентатных лигандов и соответствующих комплексов Ni (II), что позволило нам устранить синтетические недостатки комплекса 3 . Как представлено на рисFigure22 , пролина полученных комплексов 14 ( 17 ) и 15 ( 18 ) показывают заметно улучшенную Диастереоселективность в реакциях с электрофильными. Кроме того, трихлорпроизводное 14 может быть использовано для получения β-АА. Однако в сильно основных условиях реакции комплексы 14 и 15 склонны к рацемизации в пролиновой части, что ограничивает их практическое применение


Структуры структурно новых хиральных нуклеофильных эквивалентов глицина, доступных в обеих энантиомерных формах.

Структурный тип комплекса 16 , 19, обладающий стереогенным азотом, стабильной по рацемизации вторичной аминогруппой и чрезвычайно липофильной адамантильной группой, предлагает исключительно практическое решение для получения АА посредством редкого случая контроля асимметричного превращения второго порядка. Тем не менее, синтетический диапазон комплекса 16 ограничен в основном ароматическими типами АА. Наиболее впечатляющий успех в структурном дизайне новых хиральных лигандов и соответствующих глициновых комплексов был достигнут с недавней разработкой (3 Z , 5 Z ) -2,7-дигидро-1 H- азепинового производного Ni (II) 17 , 20Подобно новому поколению нуклеофильных эквивалентов глицина 14 , 15 и 16 , комплекс Хамари-Гли 17 позволяет достигать очень высоких уровней диастереоконтроля (до> 99: 1), воспроизводимых в большом масштабе. Однако основным преимуществом реагента 17 является неразрушимая осевая хиральность, обеспечивающая неограниченную рециркуляцию и повторное использование хирального вспомогательного вещества. Эта особенность делает весь процесс с точки зрения стоимости и эффективности сопоставимым или превосходящим каталитический и биокаталитический подходы.


4. Конструирование и крупномасштабный синтез хиральных тридентатных ( R ) - и ( S ) -хамари-лигандов.
Недавно представленный крупномасштабный синтез лиганда Хамари 23 представлен на схеме 2 . Процесс начинается с этерификации энантиомерно чистого BINOL 18 под действием Tf 2 O. Затем активированный сложный эфир 19 подвергают взаимодействию с MeMgI с получением диметилпроизводного 20 с количественным выходом. Последующее радикальное бромирование дает дибромо-промежуточное соединение 21 с умеренным выходом 71%. 20


Заключительным этапом процесса является алкилирование специально разработанного аддукта глицин- о- амино-бензофенона 22 с использованием дибромида 21 . Реакцию проводят в изопропилацетате с использованием водного карбоната натрия в качестве основания. Полученный лиганд Хамари 23 выделяют фильтрованием в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 93%. Используя эту процедуру, лиганд Хамари 23 может быть получен в килограммовом масштабе как в ( S ) -, так и ( R ) -энантиомерной формах. 20


5. Динамическое кинетическое разрешение и ( S ) - / ( R ) -инверсия незащищенных α-AA
Одним из заметных применений лиганда Hamari 23 является динамическое кинетическое разрешение незащищенных аминокислот. Общий процесс, представленный на схеме 3 , включает образование промежуточных соединений 25 комплекса Ni (II) с последующей их разборкой для высвобождения целевых AA 24 и рециркуляции лиганда 23 . 21


Первая стадия процесса, реакция лиганда Hamari 23 с рацемическими АА, проводится в метаноле при умеренном нагревании (60–70 ° C) в присутствии Ni (OAc) 2 и K 2 CO 3 . Этот этап включает образование in situ соответствующего основания Шиффа и ионизацию амидной и карбоксильной групп с последующим хелатированием ионов Ni (II) в квадратно-плоские комплексы 25 . В основных условиях реакции α-стереогенный углерод является относительно нестабильным по конфигурации, что позволяет осуществлять термодинамический контроль диастереомерных предпочтений, приводя к ( R ) -абсолютной конфигурации аминокислоты в комплексах с ( S) -аксиальная хиральность и, соответственно, ( S ) -АА 24, индуцированная ( R ) -аксиальной хиральностью. Диастереоселективность слабо зависит от боковой цепи АА и колеблется от 95 до 97%. Диастереомерное обогащение до> 99% обычно происходит на стадии обработки путем осаждения продуктов 25 из водных растворов метанола. Химический выход составляет от 95% до количественного. Структурная общность этого метода исключительно высока, поскольку полифункциональные AA, содержащие группы OH, NH 2 , COOH и S-Me, могут использоваться без какой-либо дополнительной защиты. Около 50 примеров структурно разнообразных АА были успешно получены в энантиомерно чистой форме с использованием этого метода. 22Разборка комплексов 25 проводится путем нагревания в HCl / MeOH, давая целевые AA 24 наряду с выделением химически и стереохимически бескомпромиссного хирального лиганда 23 . Важно отметить, что этот метод химического динамического кинетического разрешения и ( S ) - / ( R ) -конверсии незащищенных α-AAs может быть успешно использован для получения соответствующих α-дейтерированных производных 26 , очень полезного особого типа изотопно-меченных AA для механистические исследования. Требуемая модификация представляет собой простое применение дейтерированного метанола на стадии образования комплекса 25 , позволяющее обеспечить до 90% дейтерирования в α-положении. 23


6. Синтез хирального хамари-гли и его асимметричные алкилирования
Другим способом применения лигандов Хамари ( S ) - и ( R ) - 23 для общего асимметричного синтеза индивидуальных АА является их превращение в соответствующие глициновые базовые комплексы Шиффа 17 с последующим их гомологированием с различными электрофилами. 24 Как показано на схеме 4 , в присутствии основания лиганд Хамари 23 реагирует с глицином и источником ионов Ni (II), образуя квадратно-плоский комплекс 17 Хамари-Гли с выходом более 95%.



Общий асимметричный синтез сделанных на заказ АА путем алкилирования Hamari-Gly 17
Из-за очень высокой реакционной способности глицинметилена в комплексе 17 алкилирование алкилгалогенидов можно проводить в NaOMe / MeOH при температуре окружающей среды. Эти условия ограничены активированными алкилгалогенидами; однако наблюдаемая диастереоселективность исключительно высока (~ 99: 1), что позволяет удобно получать различные ароматические и гетероароматические индивидуальные АА. В настоящее время разрабатывается более общий протокол алкилирования, который будет включать полярный апротонный растворитель и сильные неорганические основания, как показано (см. Ниже) на примере асимметричного синтеза производных α- (метил) цистеина.


7. Асимметричный синтез производных (2 S ) - и (2 R ) -α- (метил) цистеина
Конструирование стереогенного четвертичного углерода в α, α-дизамещенных АА обычно влечет за собой исследование двух возможных подходов, основанных на том, какая из двух боковых цепей вводится первой. Как показано на схеме 5 , асимметричный синтез α- (метил) цистеина может быть осуществлен путем метилирования цистеинового комплекса основания Шиффа 30 или тиометилирования аланинового комплекса 32 .


Два варианта алкилирования для получения четвертичных производных (2 S ) - и (2 R ) -α- (метил) цистеина с использованием лиганда Хамари 23
В первой строке исследования лиганд Хамари 23 реагировал с S-защищенным рацемическим цистеином 28 с образованием соответствующего комплекса 30 Шифа-основания Ni (II) . Совершенно неожиданно попытки метилировать комплекс 30 в основных условиях привели к почти количественному образованию производного дегидроаланина 31 . Было обнаружено, что соответствующий енолят, полученный из 30, подвергается быстрой стабилизации путем выброса аниона S- CH 2 -Ph, что приводит к образованию дегидроаланинового комплекса 31 . 25 Второй подход через образование промежуточного аланинового базового комплекса Шиффа 32был довольно успешным. Тиометилирование 32 реагентом 33 проводили в ДМФА с использованием NaOH в качестве основания. Производное α- (метил) цистеина 34 выделяли с выходом до 75% и диастереомерным соотношением около 9: 1. Хотя наблюдаемый уровень стереохимического исхода с общей точки зрения довольно умеренный, он находится на одном уровне или лучше с литературными примерами этого типа асимметричного алкилирования. Кроме того, этот метод имеет значительное преимущество в виде удобных в работе и масштабируемых условий реакции. Кроме того, диастереомерная чистота 34 может быть увеличена путем кристаллизации неочищенного продукта. Целевой AA был выделен из диастереомерно чистого комплекса 34с> 95% выходом и> 99% ее. Еще раз следует подчеркнуть, что лиганд Хамари был восстановлен стереохимически интактным. В общем, α- (метил) цистеин трудно получить другими методами, и в настоящее время интерес к этой индивидуально подобранной AA обусловлен его применением в разработке нового поколения ингибиторов гистондеацетилазы в качестве новых терапевтических средств для кожного T- клеточная лимфома.


8. Асимметричный синтез (1 R , 2 S ) -1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты
Другой пример применения лиганда Хамари для асимметричного синтеза индивидуальных АА иллюстрируется ( схема 6 ) получением структурно сложной (1 R , 2 S ) -1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, необходимой фармакофорной единицы в Новое поколение высокоэффективных ингибиторов протеазы NS3 / 4A вируса гепатита C (HCV). Как показано на схеме 6 , весь процесс включает в себя две стадии посредством алкилирования S N 2 и S N 2 '. Воспользовавшись активацией аллильной реакционной способности дибромида 36 , первый S N2 Стадию алкилирования проводили в очень мягких условиях межфазного катализа (PTC), что позволило получить промежуточное соединение 37 с выходом более 90%. 26


Асимметричный синтез (1 R , 2 S ) -1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты 39 с помощью последовательности алкилирования S N 2 и S N 2 'комплекса Хамари-Гли ( S ) - 17
Второй шаг, внутренний S N алкилирование 2 ' 37 до 38 , проводили при более основных услови х реакции с использованием ТГФ в качестве растворителя , и NaO- т - Bu в качестве основы. Реакция протекала с превосходным выходом (> 90%) и диастереоселективностью (> 98% де). После стандартной процедуры разборки целевой АА 39 был выделен в виде производного N- Boc в энантиомерно чистой форме (> 99% ее) вместе с извлечением и рециркуляцией лиганда Хамари ( S ) - 23 . 26 Следует отметить, что полученные значения стереохимического исхода на самом деле являются самыми высокими из приведенных в литературе для этого типа внутреннего SN 2 ′ циклизации.


9. Выводы
Мы полагаем, что представленные здесь кратко данные о химии недавно разработанных хиральных лигандов Хамари и комплексов Хамари-Гли убедительно демонстрируют синтетический потенциал этих соединений для общего асимметричного синтеза индивидуальных АА. Общая низкая стоимость такого подхода обеспечивается практически неограниченной возможностью повторного использования лигандов благодаря их стабильности в конфигурации. Простота эксплуатации всех трансформаций в сочетании с предсказуемой реактивностью и стереохимическим результатом в сложных условиях предвещает широкое применение технологии лигандов Хамари.


Подтверждения
Мы благодарны за финансовую поддержку со стороны Национального фонда естественных наук Китая (№ 21761132021) и IKERBASQUE, Баскского научного фонда.


Биографии
•
Цзяньлинь Хань получил докторскую степень в органической химии в 2007 году из Нанкинского университета. Затем он провел постдокторские исследования в течение одного года в Техасском техническом университете. В 2008 году он перешел в Университет Оклахомы, чтобы продолжить докторантуру в течение почти одного года. В 2009 году он занял должность доцента в Нанкинском университете. В 2019 году он переехал в Нанкинский лесной университет и стал там профессором. В настоящее время его научные интересы: химия органического фтора, асимметричный синтез и радикальные методологии.

•
Тодд Т. Ромофф окончил колледж Харви Мадда в 1985 году и получил степень доктора философии. в 1996 году из Калифорнийского университета в Сан-Диего под руководством Мюррея Гудмана. Старший научный сотрудник Hamari Chemicals, США. Его интересы включают кинетику рацемизации аминокислот, синтез необычных аминокислот и фармацевтическое производство.

•
Хироки Мориваки окончил Киотский фармацевтический университет в 1985 году и получил степень доктора философии. в 2019 году из Киотского фармацевтического университета. Он является членом совета директоров Hamari Chemicals, Ltd., Осака, Япония. В настоящее время он является советником Японского пептидного общества. В настоящее время его научные интересы - это пептид, аминокислоты портного и химический процесс.

•
Хироюки Конно окончил Университет Тохоку, Сендай, Япония, в 1994 году. Он окончил аспирантуру Фармацевтических наук Университета Тохоку и получил степень доктора философии. в 1999 г. он является профессором биоорганической химии в Высшей школе науки и техники, Университет Ямагата, Йонезава, Япония. Он является автором более 80 исследовательских оригинальных работ. В настоящее время его научные интересы: полный синтез натуральных продуктов, пептидная химия и химическая биология.

•
Вадим Александрович Солошонок окончил Киевский государственный университет в 1983 году и получил докторскую степень. в 1987 году от Украинской академии наук. Он является профессором исследований Икербаска в университете Страны Басков, Сан-Себастьян, Испания. В настоящее время он является членом консультативного редакционного совета Журнала химии фтора, редактором синтеза аминокислот, главным редактором органической секции молекул MDPI, а также бывшим председателем отделения фтора ACS и автором. более 350 научных работ. В настоящее время его научные интересы связаны с химией фтора, асимметричным синтезом и самодиспропорцией энантиомеров.